FinnGen -hankkeessa selvitetään, miten genotyyppi vaikuttaa sairastumisriskiin. Suomalaisen perimän erikoisuudet avautuvat laajan biopankkiaineiston avulla. 

Tutkimus siirtyi väestötasolle

Useimpien sairauksien taustalta löytyy jonkinasteinen perinnöllinen alttius. Geneettisten riskitekijöiden merkitys yksittäisen henkilön sairastumisriskin osalta kuitenkin vaihtelee suuresti. Harvinaisten, niin sanotusti mendelistisesti periytyvien tautimutaatioiden osalta mutaatiota kantavien henkilöiden sairastumistodennäköisyys on suuri. Lääketieteellistä geneettistä tutkimusta tehtäessä onkin perinteisesti keskitytty yksittäisiin potilaisiin tai sukuihin, joissa samankaltaisia oireita esiintyy usealla perheenjäsenellä. Suomalaisen tautiperimänkin tautimutaatiot on tunnistettu sairastuneiden yksilöiden perimää tutkimalla ja vertaamalla sitä terveisiin perheenjäseniin tai muihin kontrolliaineistoihin.

Nykyään geenitutkimuksessa keskitytään useimmiten sairauteen assosioituvien geenivarianttien tunnistamiseen genominlaajuisen assosiaatioanalyysin (GWAS) avulla. Tällä menetelmällä tunnistettavat variantit ovat tyypillisesti väestössä suhteellisen yleisiä ja vaikuttavat sairastumisriskiin vain vähän. Vaikka teknologiakehityksen ansiosta tutkimuksen pääpaino on siirtynyt harvinaisista sairauksista yleisiin, monitekijäisiin sairauksiin, geneettistä tutkimusta on kuitenkin tähän saakka lähtökohtaisesti tehty sairauskohtaisesti, keräämällä ja tutkimalla mahdollisimman suuri joukko kyseistä tautia sairastavia potilaita. 

Suomalainen FinnGen-tutkimus ja samankaltaiset biopankkihankkeet ympäri maailman ovat mullistaneet tätä ajattelutapaa. Nyt keskitytään keräämään mahdollisimman suuria tutkimusaineistoja, jotka mahdollistavat tuhansien eri terveyteen liittyvien fenotyyppien genetiikan selvittämisen samaa aineistoa hyödyntäen. FinnGen ei siis keskity mihinkään tiettyyn sairausryhmään vaan tutkii laajalti kaikkia tutkimusaineistossa esiintyviä sairauksia.

Biopankkitieto yhdistyy terveysrekistereihin

FinnGen on biopankkitutkimus, eli hanke ei ole itse rekrytoinut osallistujia. Sen sijaan näytteet tulevat kaikista Suomessa toimivista 11 biopankista. Biopankkitoiminta perustuu vapaaehtoisten näytteenluovuttajien antamaan biopankkisuostumukseen. Kyseessä on niin sanottu laaja suostumus, jossa osallistuja antaa luvan näytteensä ja tietojensa hyödyntämiseen biopankin hyväksymissä lääketieteellisissä tutkimuksissa ja tuotekehityksessä. Biopankkitutkimuksessa näytteet ja heihin liitetyt tiedot luovutetaan tutkijoille tyypillisesti pseudonymisoituna eli tutkimuskoodilla varustettuna, siten että tutkijat eivät tiedä osallistujien henkilöllisyyttä. Näin toimitaan myös FinnGenin tapauksessa.

Suomalainen biopankkitoiminta on suhteellisen nuorta ja on kehittynyt FinnGen-tutkimuksen kuuden ensimmäisen vuoden aikana merkittävästi. Hankkeen alkaessa biopankeissa oli reilut 30 000 biopankkisuostumuksella kerättyä näytettä, kun vuoden 2023 keväällä näytemäärä ylittää jo 400 000. Uusien näytteiden lisäksi FinnGenissä hyödynnetään myös aiemmin kerättyjä tutkimusaineistoja, jotka on sittemmin siirretty biopankkiin. Tällaisia ovat esimerkiksi THL Biopankin väestötutkimusaineistot.

Biopankkiin annetusta verinäytteestä eristetään DNA, joka FinnGen-tutkimuksessa genotyypitetään lähes 700 000 SNP-varianttia kattavalla DNA-mikrosiruteknologialla. Näin saatu genotyyppitieto täydennetään imputaatioksi kutsutun tilastollisen menetelmän ja noin 9000 kokonaan sekvensoidun suomalaisen referenssigenomin avulla. Imputaation jälkeen jokaisesta tutkittavasta tuotettu genomitieto kattaa yli 20 miljoonaa SNP-varianttia. Yksi FinnGenin kiistattomista eduista vastaaviin kansainvälisiin genomitutkimuksiin verrattuna onkin suomalaisen väestöhistorian vaikutus perimäämme ja sen antama mahdollisuus tuottaa luotettavaa genomitietoa sekvensoimatta kaikkia osallistujia. DNA-mikrosirulla tuotetun genomitiedon kustannus on muutamia kymmeniä euroja, kun koko perimän sekvensointi maksaa edelleen lähes tuhat euroa.

Genomitiedon lisäksi tutkimukseen tarvitaan myös tietoa osallistujien terveydentilasta. FinnGen-tutkimuksessa tieto pohjautuu kansallisiin terveysrekistereihin, joihin kertyy jatkuvasti tietoa esimerkiksi sairaalahoitoon liittyvistä diagnooseista, lääkemääräyksistä ja kuolinsyystä. Monet rekisterit on perustettu jo useita vuosikymmeniä sitten ja ne kattavat joissain tapauksissa osallistujien koko elinkaaren. Tämän rekisteritiedon perusteella ja eri lääketieteen alojen asiantuntijoiden avustuksella FinnGen-tutkimuksessa määritetään kunkin osallistujan fenotyyppi tuhansien eri sairauksien osalta. Genominlaajuinen assosiaatioanalyysi, eli käytännössä yli 20 miljoonan geenivariantin alleelifrekvenssien vertaaminen potilaiden ja kontrollien välillä, tehdään kaikille näille sairauksille. 

Uusia löytöjä viikoittain

FinnGen-tutkimuksessa hyödynnetään suomalaisen väestön erityispiirteitä. Väestöhistoriamme ansiosta monet geenivariantit ovat sattumalta yleistyneet Suomessa, kun taas toiset, muualla yleiset variantit puuttuvat väestöstämme kokonaan. Tästä syystä sairauksien geneettisten riskitekijöiden tunnistaminen on usein helpompaa kuin muualla maailmassa.

Jo tähän mennessä FinnGen-tutkimuksessa on tunnistettu tuhansia geneettisiä riskitekijöitä sekä yleisille kansantaudeille että harvinaisemmille sairauksille, ja uusia löytöjä tehdään viikoittain. Tammikuussa 2023 arvostetussa Nature-tiedelehdessä julkaistiinkin merkittävä määrä FinnGen-löydöksiä. Tuhansien assosiaatiosignaalien joukossa on paljon aiemmissa tutkimuksissa esiin nousseita riskitekijöitä, mutta myös merkittävä määrä FinnGen-tutkimuksessa ensimmäisen kerran havaittuja löytöjä.

Kyseisessä Nature-julkaisussa listattiin muun muassa 29 tautiassosiaatiota geeneihin, joita ei ole aiemmin yhdistetty mihinkään sairauteen. Esimerkiksi TNRC18-geenin intronista tunnistettiin variantti, joka kolminkertaistaa tulehduksellisen suolistosairauden (IBD:n) riskin. Kyseisen variantin yleisyys FinnGen-aineiston IBD-potilailla on 7,5 % ja muilla osallistujilla 3,5 %. Ero ei välttämättä kuulosta kovin dramaattiselta, mutta IBD:n kaltaisessa monitekijäisessä sairauksessa se on poikkeuksellisen suuri ja tilastollisesti erittäin merkitsevä. Tätä varianttia ei löydy juuri ollenkaan muista väestöistä, paitsi harvinaisena Virosta.

Vaikka nykypäivän suomalaisen väestön geeniperimä yleisesti ottaen muistuttaa pitkälti eurooppalaisia, meillä tosiaan on epätavallisen suuri joukko geneettisiä variantteja, jotka ovat hyvin harvinaisia muualla maailmassa. FinnGenin erityisen mielenkiinnon kohteena ovat tällaiset Suomeen rikastuneet variantit, jotka muuttavat geenin koodaaman proteiinituotteen rakennetta tai ilmenemistä. Tähän mennessä tunnistetuista sairauksiin liitetyistä varianteista useampi sata kuuluu tähän joukkoon ja mukana on täysin uusia riskitekijöitä mm. lapsettomuusongelmille, kilpirauhasen vajaatoiminnalle, kuulonalenemalle ja kymmenille muille sairauksille.

Suojaavat variantit kiinnostavat

Toisin kuin voisi luulla, osa FinnGen-tutkimuksen mielenkiintoisimmista löydöksistä liittyy geenivariantteihin, jotka sairastumisriskin kasvattamisen sijaan pienentävät sitä. Mielenkiintoinen esimerkki tällaisista sairauksilta suojaavista varianteista on MFGE8-geenistä löytynyt sepelvaltimotaudin riskiä madaltava variantti, joka löytyy noin 5,5 prosentilta suomalaisista. Sen kantajilla on noin viidenneksen pienempi riski sairastua sydäntauteihin kuin väestöllä keskimäärin. Kyseinen geenivariantti on Suomessa 70 kertaa yleisempi kuin eurooppalaisessa väestössä yleensä ja siksi sitä ei ole havaittu aiemmissa vastaavissa kansainvälisissä geenitutkimuksissa. 

Kyseessä on muunnos MFGE8-geenissä, jonka tuottaman laktadheriini-proteiinin tiedetään vaikuttavan ikääntymisen myötä tapahtuvaan suurten verisuonten jäykistymiseen. Geenivariantin oletetaan heikentävän laktadheriini-proteiinin toimintaa ja sen sydäntaudeilta suojaava vaikutus johtuukin todennäköisesti sen kantajien keskimääräistä alhaisemmasta valtimojäykkyydestä.

FinnGen-tutkimuksen etuna on mahdollisuus selvittää, liittyykö tällaisiin toiminnallisiin variantteihin havaitun suojaavan vaikutuksen lisäksi lisääntynyt riski sairastua johonkin muuhun sairauteen. Tämä toteutetaan jakamalla osallistujat ryhmiin kyseisen variantin genotyypin perusteella ja vertailemalla sitten kaikkien tiedossa olevien sairauksien esiintyvyyttä eri genotyyppiryhmissä. Kyseisessä tapauksessa vertailu osoitti, ettei MFGE8-variantti lisännyt minkään muun sairauden riskiä. Toisin sanoen voidaan tulkita, että heikommin toimiva laktadheriini ei ole ihmisen terveyden kannalta haitallista. 

Tällainen tieto on lääkekehityksen kannalta tärkeä, sillä näin voidaan arvioida, että kyseisen geenituotteen toimintaa tarkoituksellisesti heikentävä lääkemolekyyli ei todennäköisesti aiheuttaisi yllättäviä sivuoireita. Näin tämäkin löydös voisi mahdollistaa täysin uudenlaisten hoitojen kehittämisen sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn.

Oliko Mendel väärässä?

FinnGen-tulokset haastavat jossain määrin myös perinnöllisyystieteen isän Gregor Mendelin 1800-luvulla kuvaamia ja biologian oppikirjoista tuttuja periytymismalleja. 

FinnGenissä on löydetty monia esimerkkejä tunnetuista geenivirheistä, joiden on tähän saakka oletettu suurentavan sairastumisriskiä vain molemmilta vanhemmilta perittynä, mutta joilla nyt todistettiin olevan vaikutuksia myös yhdeltä vanhemmalta perittynä. Esimerkiksi hyvin harvinaiseen resessiivisesti periytyvään ihotautiin (Xeroderma pigmentosum) johtava geenivirhe osoittautui heterotsygoottisena lisäävän merkittävästi ihosyövän riskiä. 

Toisaalta joissakin tapauksissa tunnettu resessiivisesti periytyvä geenivirhe osoittautuikin terveyden kannalta edulliseksi, kun sen oli perinyt vain yhdeltä vanhemmalta. Tällainen yllättävä ilmiö havaittiin mm. rytmihäiriöitä aiheuttavan SCN5A-geenin geenivirheen osalta, sillä heterotsygoottisena sen todettiin vähentävän rytmihäiriöiden riskiä. Voidaankin siis todeta, että genomitutkimuksessa ja kliinisessä diagnostiikassa perinteisesti huomioon otetut klassiset dominantti ja resessiivinen periytymismalli eivät täysin kuvaa väestötasolla havaittujen geneettisten vaikutusten kirjoa. Mustavalkoisuuden sijaan käytössä näyttäisivät olevan kaikki harmaan sävyt. Tämänkaltaiset havainnot ovat mahdollisia FinnGenin suuren osallistujamäärän ja tuhansia eri sairauksia kattavan terveystiedon ansiosta.

Genomitieto kehittää hoitoa

FinnGen-tutkimuksen ansiosta suomalaisten geeniperimä ja siinä piilevät sairauksille altistavat tai niiltä suojaavat tekijät tunnetaan jo erittäin tarkasti, ja käsitys tulee tutkimuksen seuraavien vuosien aikana edelleen täsmentymään. Ensimmäisiä askeleita tutkimuksessa tuotetun yksilöllisen genomitiedon hyödyntämiseksi terveydenhuollossa ollaan nyt ottamassa.

FinnGen-tutkimuksen aktiivinen keräysvaihe on nyt loppusuoralla, eikä osallistujamäärää ole enää tarkoitus kasvattaa. Seuraavien neljän vuoden aikana tutkimus keskittyy erityisesti jo tunnistettujen suomalaisille tyypillisten tautivarianttien funktion selvittämiseen lisänäytteiden ja niistä määritettävien biomarkkereiden avulla. Lisäksi hankkeessa selvitetään, voidaanko geenitutkimuksen avulla saada tietoa myös sairauksien etenemiseen ja ennusteeseen vaikuttavista tekijöistä. 

FinnGen-tutkimuksen verkkosivuilla julkaistaan säännöllisesti tutkimusuutisia uusimmista löydöksistä. Myös tutkijoille tarkoitettu tulosten tarkastelemiseen kehitetty verkkopalvelu on kaikille avoin. Sivustolla pystyy tekemään hakuja joko geenin tai sairauden nimellä ja selvittämään esimerkiksi, mitkä geenit/variantit ovat jonkin tietyn sairauden merkittävimmät riskitekijät suomalaisessa väestössä tai mihin sairauksiin jokin tietty geeni assosioituu. Vaikka verkkopalvelua ei ole tarkoitettu opetuskäyttöön tai tiedeviestintään, sen kautta voi saada inspiraatiota myös perinnöllisyystieteen oppitunteihin. Lääketieteellistä tutkimusta voi myös itse helposti tukea antamalla biopankkinäytteen.

FinnGen pähkinänkuoressa

FinnGen-tutkimuksen tavoitteena on parantaa ymmärrystä sairauksien biologisista mekanismeista geneettisten menetelmien avulla ja mahdollistaa näin tulevaisuudessa parempien hoitojen kehittäminen eri sairauksiin. FinnGen-tutkimuksessa pyritään tunnistamaan, mitkä geenivariantit ovat yhteydessä sairauksiin keräämällä, yhdistämällä ja analysoimalla 500 000 suomalaisen terveysrekisteritietoja ja geenitietoja. 

FinnGen on Helsingin yliopiston koordinoima, koko Suomen kattavat tutkimushanke, johon osallistuvat biopankit ja niiden taustaorganisaatiot (yliopistot, hyvinvointialueet, THL, Veripalvelu ja Suomen Biopankkien Osuuskunta – FINBB) yhteistyössä lääketeollisuuden kanssa. Tutkimus käynnistyi vuonna 2017 ja sitä rahoittavat Business Finland ja kumppaniyritykset. Hankkeen ensimmäisen kuuden vuoden aikana on keskitytty tutkimusaineiston keräämiseen ja analysointiin ja tavoitteen mukainen 500 000 osallistujan aineisto valmistuu vuoden 2023 loppuun mennessä. 

Teksti: Mari Kaunisto
Artikkeli on julkaistu Naturan numerossa 4/2023.

Viitteet ja linkit:

FinnGen-tutkimuksen verkkosivusto: www.finngen.fi

FinnGen-tutkimuksen tuloksiin: https://r9.finngen.fi/

Suomalaiset biopankit: www.biopankki.fi

Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, et al. FinnGen provides genetic insights from a well-phenotyped isolated population. Nature. 2023;613(7944):508-518. doi:10.1038/s41586-022-05473-8

Heyne HO, Karjalainen J, Karczewski KJ, et al. Mono- and biallelic variant effects on disease at biobank scale. Nature. 2023;613(7944):519-525. doi:10.1038/s41586-022-05420-7

Ruotsalainen SE, Surakka I, Mars N, et al. Inframe insertion and splice site variants in MFGE8 associate with protection against coronary atherosclerosis. Commun Biol. 2022;5(1):802. doi:10.1038/s42003-022-03552-0

Minton K. The FinnGen study: disease insights from a ’bottlenecked’ population. Nat Rev Genet. 2023;24(4):207. doi:10.1038/s41576-023-00584-y

Palotie A. FinnGen-tutkimus luo perustaa genomitiedon hyödyntämiseksi terveydenhuollossa: Lähes joka kymmenes suomalainen osallistuu. Duodecim 2018;134(16):1545-7

Palotie A, Kaunisto M, Harju J, Pitkänen K, Perola M, Jalanko A. FinnGen-tutkimuksen lupaukset. Duodecim 2019;135(10):987-69