Tampereella tehdään tulevaisuuden tutkimusta, jonka tavoitteena on tuottaa yhä parempia tutkimusmenetelmiä, hoitoja ja ihmisen varaosia potilaan omista kantasoluista.

Professori Heli Skottman avaa oven kulkutunnisteella. Oven pielessä on kaksitasoinen teline täynnä tossuja, itse saan pujottaa kenkiini siniset suojapussit. Jatkamme käytävää eteenpäin ohi lasiovien, joissa lukee nimiä kuten SOLU1 ja SOLU2. Useimmat huoneista ovat pimeinä, sillä kello on jo kolme iltapäivällä: laboratorionhoitajat tulevat töihin jo seitsemältä aamulla, ja työpäivä alkaa olla ohi.

Tähyilen yhden lasioven läpi pimeään. Huoneessa joköttää järeitä kaappeja, joiden yläreunan digitaalinäytöissä hehkuu punaisella luku 37. Nämä eivät ole jääkaappeja, vaan solujen kasvatuskaappeja, joiden kosteus ja lämpötila on säädetty vastaamaan ihmiskehoa.

Täällä tehdään tulevaisuuden tutkimusta, jonka tavoitteena on tehdä yhä parempia varaosia ihmiselle.

Kaikki- ja monikykyisiä kantasoluja

Biotieteiden ja lääketieteellisen teknologian instituutti BioMediTech on toiminut Tampereella vuodesta 2011. Instituutissa tehdään monitieteellistä tutkimusta, jonka tavoitteena on tuottaa uutta tietoa ja kliinisiä ratkaisuja hoitokäytäntöihin. Talossa työskentelee yli 300 tutkijaa esimerkiksi solu- ja molekyylibiologian, genetiikan, biolääketieteen, biomateriaalitieteen ja bioteknologian aloilta.

Ihmisen varaosat -tutkimusohjelmassa keskitytään kantasolu- ja kudosteknologiaan perustuviin sovelluksiin. Solujen parissa työskentelee neljä ryhmää, joista kolmessa tutkitaan kaikkikykyisten kantasolujen avulla esimerkiksi sydän- ja maksasairauksia, silmäsairauksia ja tautimalleja hermosoluilla. Neljäs ryhmä tutkii monikykyisiä aikuisen kantasoluja.

Itse asiassa elimistössä kehittyy jo jatkuvasti varaosia. Monesta kudoksesta tunnetaan kantasoluja, jotka tuottavat uusia soluja: ihosoluja, hermosoluja, sydänsoluja. Kudoksista on löydetty myös niin sanottuja kantasolulokeroita, jotka suojaavat kantasoluja, tuottavat kasvutekijöitä ja ylläpitävät kantasoluja erilaistumattomina. Kun kantasoluihin kertyy esimerkiksi ihmisen vanhetessa perimän muutoksia, kyky tuottaa uusia soluja heikkenee ja kudosten uusiutuminen hidastuu.

Professori Heli Skottman johtaa tutkimusohjelman silmäryhmää.

”Viimeiset kymmenen vuotta olemme keskittyneet silmäsairauksien ja niiden hoidon tutkimukseen. Olemme esimerkiksi tutkineet sarveiskalvovaurioiden korjaamista ja kehittäneet menetelmää, jolla voidaan hoitaa verkkokalvon ikärappeumaa”, Skottman kertoo.

Sarveiskalvon reunan limbaaliset epiteelin kantasolut uusivat silmän pinnan soluja. Silmän sisällä verkkokalvon valo- ja väriherkät sauva- ja tappisolut eivät kuitenkaan uusiudu, vaan ihmisen on pärjättävä koko elämänsä niillä silmän aistinsoluilla, jotka on syntymässä saanut. Aistinsolujen alla oleva pigmenttiepiteelisolukko ruokkii ja hoitaa aistinsoluja. Näiden hoitajasolujen toiminnan häiriintyminen johtaa ennen pitkää aistinsolujen kuolemaan ja näkökyvyn heikkenemiseen. Näin tapahtuu esimerkiksi kuivassa verkkokalvon rappeumassa.

Verkkokalvon ikärappeuman kuivaan muotoon ei ole toistaiseksi mitään hoitoa. Skottmanin ryhmän hoitotutkimus perustuu kaikkikykyisille, eli pluripotenteille kantasoluille. Ryhmässä on tutkittu menetelmää, jossa kantasoluista kasvatettuja verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluja viedään silmänpohjaan istutettuna levymäiseen muotoon biomateriaalille, jolloin siirre muistuttaa normaalia pigmenttiepiteelikudosta.

Solujen ruokintavuoroja

BioMediTechin niin sanotulla karanteeniosastolla tutkimuskäytössä on teurastomolta saatuja kudoksia. Käytävällä professori Skottman huomaa väitöskirjatutkija Laura Koivusalon, joka kantaa näyteastiaa. Saamme luvan seurata häntä laboratorioon, jossa Koivusalo tekee päivän viimeisen sian silmän sarveiskalvon siirteen keinosilmämunalle. Hän on käynyt opiskelemassa tekniikkaa Saksassa Kölnin yliopistossa.

Ennen kuin pääsen laboratoratorioon, puen päälleni valkoisen takin. Hansikkaita ei tarvita, sillä lupaan olla koskematta mihinkään. Ovi avautuu ikäänkuin maiskahtaen: tutkimustilat ovat ylipaineistettuja, jotta ulkopuolelta ei tulisi ilmaa tutkimustiloihin. Jos halutaan kasvattaa juuri tietynlaisia soluja, niihin ei haluta ulkopuolista kontaminaatiota. Ulkoilmassa kun leijuu kaiken aikaa bakteereja, itiöitä ja muuta eliöperäistä tavaraa.

Koivusalo tekee siirteen mikroskoopin avulla, joka on alareunastaan avoimen kaapin sisällä. Kaappi muistuttaa kemian peruslaboratorioista tuttuja vetokaappeja, mutta ylipaineistuksen takia

vetämisen sijaan kaappi työntää ilmaa poispäin, jotta käsiteltävä kudos ei kontaminoituisi.

Jutun kirjoitushetkellä eletään joulunalusaikaa. Jouluna myös yliopisto hiljenee.

”Olemme jakaneet tutkimusryhmän kesken solujen ruokkimisvuoroja, jotta pitkään kasvatetut solukannat selviäisivät loma-ajan yli”, Skottman virnistää.

Myös jouluna solut saavat ravinneliuosta, jossa on kasvulle tärkeitä hivenaineita, vitamiineja ja paljon sokereita.

Kantasolututkimus on kuuma ala

Luuytimen ja veren kantasolujen käyttö verisairauksien, kuten leukemian, hoidossa on tunnettu jo kauan. Sitten opittiin viljelemään ihmisen alkion kantasoluja. Samalla jouduttiin pohtimaan eettisiä kysymyksiä – esimerkiksi Suomessa alkioita ei saa tuottaa tutkimuskäyttöön. Käytössä on ollut lähinnä hedelmöityshoidoista ylijääneitä alkioita, jotka muutoin olisivat päätyneet roskiin.

Vuonna 2006 japanilainen Shinya Yamanaka keksi, kuinka jo erilaistuneen solun voi palauttaa kaikkikykyiseksi kantasoluksi, niin sanotuksi iPS-soluksi. Lyhenne tarkoittaa indusoituja pluripotentteja soluja. Hedelmöittyneen munasolun solut ovat totipotentteja, kun syntyneen yksilön kantasolut ovat enää multi- tai unipotentteja. Monikykyiset eli multipotentitkin ovat vielä melko taitavia, esimerkiksi ihon multipotentit kantasolut pystyvät tuottamaan kaikkien eri ihokerrosten soluja. Unipotentit solut puolestaan voivat erikoistua vain yhdeksi tietyksi solutyypiksi.

Yamanakan menetelmä avasi tutkimukselle valtavat uudet mahdollisuudet. Ihmisen omien solujen kasvattaminen hoitoja varten takaa myös sen, että siirroissa vältytään hylkimisreaktioilta, kun kudos on potilaan omaa. Vuonna 2012 Yamanakalle myönnettiin lääketieteen Nobel. Suomi oli hereillä myös keksinnön merkityksen tunnustamisessa, ja palkitsi Yamanakan Millenium-tiedepalkinnolla samana vuonna jo ennen kuin Nobel myönnettiin.

Yamanakan solujen uudelleenohjelmointi perustui soluihin siirrettyihin geeneihin, jotka ovat aktiivisia alkionkehityksessä. Hiljattain Helsingin yliopiston ja Karoliinisen instituutin tutkijat keksivät, kuinka sama temppu tehdään solun omilla geeneillä: samat geenit aktivoidaan, mutta ne ovat peräisin solun omasta genomista.

”Yleensä solut ohjelmoidaan kaikkikykyiseksi geenisiirrolla, mutta geenisiirto on hetkellinen. Geenisiirtoon käytetään esimerkiksi Sendai-viruksia, jotka saavat transgeenit hetkellisesti aktivoitumaan. Se saa solut ohjelmoitumaan takaisin kantasolutilaan. Olosuhteita säätelemällä saadaan solut pysymään erilaistumattomina”, Skottman kertoo.

Kun solut halutaan erilaistumaan tietynlaisiksi, geenimuuntelua ei enää tarvita.

”Esimerkiksi sarveiskalvon limbaalisten kantasolujen erilaistuminen saadaan aikaan olosuhteita muokkaamalla, sopivilla viljelyolosuhteilla sekä kasvutekijöillä, proteiineilla ja inhibiitoreilla. Menetelmä perustuu siihen, mitä tiedämme on ihmisen kehityksestä ja niistä tekijöistä, jotka kussakin kudostyypissä erilaistumiseen vaikuttavat.”

Uusien tekniikoiden myötä kantasolututkimus on lisääntynyt räjähdysmäisesti ympäri maailmaa.

Skottmanin ryhmä on ollut ensimmäisten joukossa maailmassa kehittämässä menetelmää esimerkiksi verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluhoitoihin. Maailmalla, esimerkiksi juuri Japanissa, on jo tehty näihin soluihin perustuvia kliinisiä kokeita.

Ennen kuin kliinisiä kokeita päästään tekemään vaaditaan turvallisuutta ja tehokkuutta testaavia kokeita. Koko prosessi on hyvin kallis, kyse on miljoonabudjetin projekteista. Käytännön hoitomenelmän kehittäminen ei ole mahdollista ilman, että menetelmälle on haettu patenttisuojaa, sillä rahoittajat haluavat, että menetelmällä on myös kaupallista sovellettavuutta.

Menetelmien tutkimuskäyttö on ilmaista, mutta patentoituun menetelmään perustuvista kaupallisista sovelluksista tulee maksaa lisenssimaksuja patentin omistajalle. Toistaiseksi kyse on vasta perustutkimuksesta, eikä kantasoluhoitoja ole vielä yleisesti markkinoilla, ei edes Japanissa, jossa tutkimusresursseja on merkittävästi enemmän kuin Suomessa. Suomessa hoitoja valvoo Fimea.

Skottman ei halua arvioida, milloin soluterapiaan perustuvia hoitoja saadaan potilaskäyttöön. Silmätutkimuksessa on kuitenkin edetty jo varsin pitkälle.

”Silmä on helppo kohde. Kirurgiset menetelmät ja silmän kuvantaminen ovat jo aivan huipputasoa tällä hetkellä. Soluja tarvitaan paljon vähemmän kuin moneen muuhun elimeen, ja solusiirroissa on helppoa monitoroida, mitä silmässä tapahtuu.”

Kantasolukossa kasvatetussa solutuotteessa on oltava vain haluttua erilaistunutta solukkoa, sillä kaikkikykyiset kantasolut voivat periaatteessa myös aiheuttaa kasvaimia. Ennen hoitosovelluksien käyttöönottoa halutaan varmistaa, että menetelmät ovat potilaalle turvallisia.

”Maailmalla valvontakäytännöt kuitenkin vaihtelevat. Esimerkiksi Yhdysvalloista on kuultu varoittavia esimerkkejä yksityisistä klinikoista, joissa potilaille on ruiskutettu silmään rasvan kantasoluja, ja niiden on uskoteltu auttavan näön huononemiseen”, Skottman päivittelee.

Rasvan kantasolut ovat monikykyisiä, ja ne voivat erilaistua erilaisiksi tuki- ja sidekudoksen soluiksi. Kuitenkin niiden erilaistumiskyky esimerkiksi verkkokalvon soluiksi on paljon rajatumpaa.

Kasvutekijätehtaita ja tautimalleja

Solututkimus ei onnistuisi, ellei yliopisto saisi yhteistyösairaaloilta ja teurastamoilta kudoksia. Rasvakudosta jää yli leikkauksista, ja synnytyksistä saadaan esimerkiksi napanuoria.

Napanuorista eristetään soluja, josta kasvatetaan vesisuonistoa. Apulaisprofessori Susanna Miettinen johtaa Ihmisen varaosat -tutkimusohjelman aikuisten kantasolujen tutkimusryhmää. Ryhmä ei pyri palauttamaan soluja kaikkikykyisiksi, vaan se hyödyntää tuki- ja sidekudosten monikykyisiä kantasoluja. Niitä saadaan esimerkiksi rasvakudoksesta.

”Rasvakudoksesta eristetyistä kantasoluista voidaan erilaistaa erilaisia side- ja tukikudoksen soluja. Viljeltyjä soluja yhdistetään tukimateriaaliin, joka ohjaa soluja esimerkiksi luusolujen suuntaan. Olemme esimerkiksi kasvattaneet leukaluuta tuhoutuneen tilalle”, Miettinen kertoo.

Rasvasolujen kantasoluja on käytetty vuodesta 2006 kokellisissa hoidoissa kasvojen ja kallon alueen luupuutosten hoitoon ja kokemukset ovat olleet hyviä. Ryhmässä on hoidettu 27 potilasta, ja suurin osa hoidoista on onnistunut.

Yksi ensimmäisistä hoidoista kasvatettiin yläleukaa kasvaimen tuhoaman luun tilalle. Siirre kasvatettiin potilaan yläleukaa mukailevalle titaaniselle muotille, johon lisättiin potilaan rasvakudoksesta eristettyjä ja viljeltyjä kantasoluja ja kasvutekijöitä. Jotta kantasolut erilaistuisivat luuksi, verenkierto muotilla varmistettiin kasvattamalla pala leukaa potilaan vatsalihaksen sisällä. Kun muotti oli luutunut, se istutettiin puuttuvan leuan tilalle. Muutama vuosi hoidon jälkeen potilaan yläleuka oli parantunut täysin.

Monet hoidoista on tehty hyvin vaikeillekin tapauksille, eikä kyse siis ole vakiintuneista hoitomuodoista. Tavallisin hoitomuoto on edelleen ottaa luusiirre esimerkiksi potilaan omasta sääriluusta. Jokainen kokeellinen hoitotapaus on ollut hyvin erilainen, joten kokeelliset hoidot eivät käy kliinisestä kokeesta.

”Yhdeltä on puuttunut yläleuka, ja toiselta alaleuka, joltakin kämmenen kokoinen pala päätä, joten niistä ei oikein ole koesarjaksi. Kliinisiin kokeisiin vaaditaan hyvin homogeeninen potilasryhmä”, Miettinen kertoo.

Nyt tutkimus on painottumassa suuntaan, jossa kantasoluja käytetään kasvutekijätehtaina. Soluja voidaan käyttää esimerkiksi erittämään tekijöitä, jotka hillitsevät tulehdusta, ehkäisevät arpikudoksen muodostumista tai stimuloivat verisuonten kasvua potilaassa.

”Vaurioihin pyritään vaikuttamaan solujen erittämien tekijöiden kautta, eikä niinkään tekemällä kantasoluista uudiskudosta. Tietenkin paras tilanne olisi, jos samalla kertaa voitaisiin tuottaa näitä molempia”, Miettinen sanoo.

Hiljattain alkaneessa Suomen Akatemian huippuyksikköprojektissa tutkitaan in vitro -soluviljelymalleja. Miettisen ryhmä pyrkii kehittämään mallin luukudokselle. Malli mahdollistaisi esimerkiksi verisuoniston kehittymisen tutkimisen tai luuhun etäpesäkkeitä lähettävien syöpien mallinnuksen. Toinen soluviljelumalli on tekeillä rasvakudoksesta, mikä mahdollistaisi esimerkiksi erilaisia ylipainoon liittyviä tutkimuksia.

Tutkimuspyyntöjä tulee myös kentältä.

”Välillä lääkäreiltä tulee pyyntöjä, että keksisimmekö jotakin vaivaan, johon ei ole vielä hyviä hoitoja. Yritämme sitten pohtia, miten ongelmaa voisi hoitaa ja tutkia”, Miettinen paljastaa.

”Monitieteellinen ryhmä tarkoittaa myös sitä, että yksin ei tarvitse osata kaikkea, kun osaat vain tehdä yhteistyötä. On innostavaa työskennellä ilmapiirissä, jossa tuemme toisiamme ja iloitsemme, kun jokin asia etenee. Kun joku ryhmän väitöskirjatyöntekijä saa esimerkiksi ensimmäisen artikkelinsa julkaistua sitä juhlitaan yhdessä”, Miettinen kertoo.

Ei eläinkokeita, yksilöllisiä hoitoja

Kantasolututkimusta tehdään nyt maailmalla laajalla rintamalla. Yksi tutkimuksen osa-alueista on diagnostiikka ja tautimallit. Monet perinnölliset taudit aiheutuvat erilaisista geenipoikkeamista. Kantasolututkimus mahdollistaa räätälöidyn hoidon, jota voidaan testata potilaan soluista kasvatetuilla erilaistuneilla soluilla, tautimallilla, jossa geenipoikkeama ilmenee.

Tautimallit mahdollistavat myös eläinkokeista luopumisen. Perinteisesti tautimallina on ollut koe-eläin, jolle sairaus on aiheutettu, jotta taudin syntyä, kehittymistä ja hoitoa on pystytty tutkimaan.

Tutkimuksissa on tavoiteltu myös esimerkiksi diabeteksen tai maksan vajaatoiminnan hoitoa solusiirrännäisillä. Saarekesolusiirrännäiset voisivat toimia insuliinihoidon korvaajina. Soluja voitaisiin teoriassa tuottaa myös potilaan omia soluja uudelleen ohjelmoimalla tai regeneraatiolla: potilaan omia kudoskantasoluja stimuloimalla.

Tutkimusta tarvitaan kuitenkin vielä lisää. On selvää, että kantasolutekniikka ei ole edullisin menetelmä, eikä sitä ole mahdollista käyttää jokaisen vaivan hoitoon. Onkin pelätty, että kantasoluhoidoista tulee mahdollisia vain rikkaille. Toisaalta mitään vakiintuneita hoitokäytäntöjä ei vielä ole, ja potilaismäärien kasvaminen alentaa myös hoitojen suhteellista hintaa tulevaisuudessa.

Teksti: Anne Hirvonen

Artikkeli on julkaistu Naturan numerossa 1/2019